이 기사는 2026년09월10일 06시00분에 팜이데일리 프리미엄 콘텐츠로 선공개 되었습니다.
[이데일리 김지완 기자] 김승원 법무부 장관 후보자가 제넨셀 코로나19 치료제 ‘ES16001’ 임상시험 신속 처리 요청 논란과 관련해 “해외 임상시험 2상까지 진행돼 치료효과가 있다는 자료를 검토했다”고 해명하면서 당시 제넨셀이 내세웠던 ‘치료효과’의 과학적 근거가 새로운 검증 대상으로 떠오르고 있다.
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김 후보자는 국회의원이던 2021년 10월 12일 김강립 당시 식품의약품안전처장에게 제넨셀의 코로나19 치료제 임상시험계획(IND)을 잘 챙겨봐 달라는 취지로 연락했다. 식약처는 14일 뒤인 같은 달 26일 임상 2·3상을 승인했다. 김 후보자 측은 단순한 공익성 고충 민원 전달이었으며 승인 특혜는 없었다는 입장이다.
하지만 당시 ‘치료효과가 있다’는 판단 토대가 됐던 인도 임상 2상 결과를 담은 논문을 분석하면 의구심이 증폭된다.
이에 이데일리는 7~8일 양일에 걸쳐 코로나19 치료제 개발 경험이 있는 현직 바이오텍 연구소장 A씨를 비롯해, 복수의 전문가를 통해 제넨셀 코로나19 치료제 임상 결과가 담긴 논문의 유효성·안전성 및 통계 해석의 적절성을 검증했다.
제넨셀 코로나 논문,…"정식 논문 아냐"
제넨셀 코로나19 치료제 ‘ES16001’ 임상 2상 결과를 담은 논문은 첫 페이지에 ‘이바이오메디슨 논문’(EBioMedicine Article)이라고 적혀 있다. 하지만 실제 문서는 현재까지 동료평가(peer review)를 거치지 않은 사전공개 논문(preprint) 상태다.
39쪽짜리 논문의 매 페이지 하단에는 ‘이 사전공개 연구논문은 동료평가를 받지 않았다(This preprint research paper has not been peer reviewed)’는 문구가 반복된다.
사전공개 논문(preprint)은 연구자가 학술지 정식 심사를 받기 전에 연구 결과를 먼저 공개한 논문을 말한다. 연구 결과를 빠르게 공유할 수 있다는 장점이 있지만, 해당 분야 전문가들이 연구설계와 통계분석, 결과 해석 등을 검증하는 동료평가를 거치지 않았다는 점에서 정식 게재 논문과는 차이가 있다.
코로나19 치료제 개발 경험이 있는 현직 바이오텍 연구소장 A씨는 익명을 전제로 “이바이오메디슨은 란셋(The Lancet) 계열의 영향력 있는 학술지로 IF지수만 11에 이른다”면서도 “현재 공개된 문서는 게재가 확정된 논문이 아니라 투고 단계 원고로 보인다”고 지적했다.
그는 이어 “피어리뷰를 받지 않은 만큼 아직까지는 연구진의 주장으로 보는 것이 맞다”고 목소리를 높였다.
란셋은 세계 최고 권위의 종합의학 학술지 중 하나로, 엄격한 동료평가와 높은 학술적 영향력으로 유명하다.
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해당 논문은 2022년 1월 사전공개 논문 플랫폼인 SSRN에 공개됐다. 현재 공개적으로 확인되는 범위에서는 이 임상 2상 결과가 이후 동료평가를 거쳐 별도의 최종 논문으로 출판된 사실은 확인되지 않는다.
프리프린트라고 해서 연구 결과가 잘못됐다는 의미는 아니다. 다만 ‘6일차 회복률 95% 대 68%, P=0.00021’이라는 강한 효능 수치를 제시한 연구가 4년 8개월이 지난 현재까지 동료평가를 통과한 최종 논문으로 확인되지 않는다는 점은 결과의 신뢰도를 평가할 때 중요한 한계다.
A씨는 “정식 출판된 자료라면 연구방법과 통계, 해석에 대해 더 구체적으로 평가할 수 있겠지만 현재는 외부 전문가 검증이 끝나지 않은 데이터라는 점을 감안해야 한다”며 논문 전체에 신뢰도를 의심된다고 밝혔다.
인도, 비용 장점 있지만 초기 임상 신뢰도에 의문
제넨셀 임상 2상이 인도에서 진행됐다는 점도 결과를 해석할 때 따져볼 대목이다.
A씨는 “인도는 많은 환자를 비교적 저비용으로 모집할 수 있어 대규모 3상에는 장점이 있다”면서도 “1·2상은 통제된 환경에서 정밀하게 수행돼야 하기 때문에 시험기관의 전문성과 데이터 관리 역량이 중요하다. 이런 측면에서는 기관별 역량 차이를 면밀히 살펴봐야 한다”고 말했다.
특히 이번 제넨셀 임상은 전체 환자가 60명에 불과하다. 여기에 경증과 중등증 하위군까지 나눠 분석한 만큼 환자 분류 기준, 표준치료의 일관성, 증상 평가 방식, 평가시점 준수 여부 등 작은 차이가 통계 결과에 미치는 영향이 상대적으로 커질 수 있다.
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실제 제넨셀 임상은 전체 60명을 대상으로 진행됐다. 60명 전원이 무작위 배정돼 ES16001+표준치료군 30명, 위약+표준치료군 30명으로 나뉘었고, 양 군에서 각각 3명씩 중도탈락해 실제 임상을 완료한 환자는 각 27명, 총 54명이었다. 중도탈락 사유는 양 군 모두 동의 철회 2명과 추적관찰 실패 1명이었다.
문제는 이 54명을 다시 경증과 중등증으로 나눠 하위군 분석했다는 점이다. 논문에서는 경증군에서 통계적 유의성이 확인됐지만, 경증과 중등증에 각각 몇 명이 포함됐는지는 명확하게 제시하지 않았다.
다국적 헬스케어 기업에서 임상시험 통계분석을 담당하는 B씨는 “전체 환자 자체가 많지 않은 상황에서 하위군까지 나눈 임상”이라며 “환자 분류 기준이나 증상 평가 방식, 표준치료 차이, 평가시점 관리 등 작은 차이가 결과에 미치는 영향은 상대적으로 커질 수 있다”고 꼬집었다.
치료효과...글쎄?
제넨셀 연구진은 인도 스파르시 병원(SPARSH Hospital)에서 경증·중등증 코로나19 환자 60명을 대상으로 무작위배정·이중맹검·위약대조 방식의 임상 2상을 진행했다.
환자 30명은 기존 표준치료에 ES16001을 추가로 투여받았고, 나머지 30명은 표준치료에 위약을 함께 투여받았다. 논문에 따르면 치료 6일차에 증상이 회복된 환자는 ES16001군이 95%, 위약군이 68%였다. 연구진은 환자가 회복하기까지 걸린 시간을 카플란-마이어 분석으로 비교한 결과 P값이 0.00021로 나타나 통계적으로 유의한 차이가 있다고 설명했다.
문제는 환자를 증상 정도별로 나누면 결과가 달라진다는 점이다.
경증 환자에서는 ES16001군이 위약군보다 유의하게 빨리 회복해 P=0.00064를 기록했다. 반면 중등증에서는 유의한 차이가 나타나지 않았다. 논문 그래프에 제시된 P값은 0.091이다. 중증 환자는 애초 시험 대상에 포함되지 않았다.
연구진도 논문 결과 부분의 제목을 ‘ES16001은 경증 코로나19 환자에서 높은 회복률을 보였다’(ES16001 resulted in a high recovery rate in COVID-19 patients with mild symptoms)고 표현했다.
A씨는 “실제 코로나19 경증 환자 대부분은 시간이 지나면서 회복한다”며 “고위험군에서 악화를 막거나 회복기간을 의미 있게 단축하는 효과는 치료 가치가 있을 수 있지만, 이런 소규모 경증 하위군 결과만으로 약효를 강하게 주장하려면 후속 검증이 필요하다”고 말했다.
A씨는 논문의 기전적 설명에도 주목했다. 그는 “연구진은 세포실험에서 바이러스 복제 억제 효과가 임상에 반영됐다고 설명하고 있는데 바이러스 복제 억제는 상대적으로 감염 초기 단계의 효과로 볼 수 있다”며 “논문 결과대로라면 염증과 폐렴이 본격화된 중등증 단계에서는 효과가 뚜렷하지 않았다고 해석할 여지가 있다”고 말했다.
초록은 ‘염증 유의하게 감소’…토론에선 얘기 달라져
바이오마커 부분도 들여다보면 ES16001에 대한 치료 효과 의구심은 증폭될 수 밖에 없다.
논문 초록은 ESE가 “염증매개물질 수준을 유의하게 감소시켰다”(significantly reduced levels of inflammatory mediators)고 기술한다.
하지만 토론(Discussion)에선 전혀 다른 얘기를 하고 있다.
연구진은 TNF-α가 위약군보다 감소하는 ‘경향’(tended to decrease)을 보였다고 썼다. 이어 PGE2와 IL-6에 대해서는 “ES16001 treatment did not significantly alter…compared to the placebo group”, 즉 위약 대비 유의한 변화가 없었다고 명시했다.
실제 결과를 보면 PGE2, TNF-α, IL-6는 ES16001 투여군뿐 아니라 위약군에서도 시간 경과에 따라 상당 폭 떨어졌다. 따라서 투약 전과 비교해 감소했다는 ‘군내 유의성’과 위약보다 약효가 우월했다는 ‘군간 유의성’은 구분해야 한다.
국내 제약사에서 신약개발 및 전임상 연구를 수행해온 연구자 C씨는 “초기 감염에서는 사이토카인 발현이 일관되지 않을 수 있다”면서도 “논문에서 주장하는 바이러스 복제 억제 기전을 감안하면 중등증으로 진행해 염증반응이 본격화된 단계에서 효과가 상대적으로 떨어진 것으로 읽힌다”고 분석했다.
등록은 Day 1·5·10…왜 논문의 ‘간판 숫자’는 Day 6인가
통계 분석에서도 확인할 대목이 있다.
인도 임상시험등록기관 CTRI에 등록된 ES16001 임상 2상의 1차 평가변수는 임상증상 회복, DASS, 해밀턴 불안척도, WHO-5, RT-PCR과 PGE2·TNF-α·IL-6 등이다. 평가시점은 Day 1, Day 5, Day 10으로 등록됐고 목표 환자 수는 60명이다.
그런데 논문에서 가장 강조한 효능 수치는 ‘Day 6 회복률 95% 대 68%, P=0.00021’이다.
6일차 데이터를 분석한 것 자체가 문제라고 볼 수는 없다. 환자 상태를 매일 관찰했고, 임상 시작 전에 만든 통계분석계획(SAP)에 회복까지 걸린 시간(time-to-recovery) 분석이 포함돼 있었다면 가능한 방식이다.
B씨는 “잘못됐다고 단정할 수는 없다”면서도 “관찰일자와 평가일자의 기준이 명확하지 않은 부분은 있다”고 지적했다.
결국 핵심은 6일차 회복률 분석이 임상 시작 전부터 정해져 있었는지 여부다. 만약 임상이 끝난 뒤 추가로 분석한 결과라면, 사전에 정해둔 분석보다 근거의 무게는 떨어질 수 있다.
본문은 ‘안전성 차이 없다’…Table 4에는 P<0.05
안전성 데이터에서도 논문 본문과 표 사이에 설명이 필요한 대목이 발견된다.
연구진은 본문에서 CBC, 요검사, 혈액화학검사 등을 분석한 결과 “어떤 안전성 지표에서도 군내 또는 군간 통계적으로 유의한 차이가 없었다”고 기술하고, ES16001이 안전하다고 결론내렸다.
하지만 표(Table 4)에는 실제로 다수의 P<0.05가 적혀 있다.
예를 들어 기저치와 시험종료(EOT)를 비교하면 RBC에서 Arm B와 군간 비교가 각각 P<0.05로 표시돼 있다. AST·ALT는 Arm A에서 P<0.05, 크레아티닌은 양 군에서 P<0.05다. 기저치와 Day 5 비교에서도 HDL·LDL·크레아티닌·요산·요 pH 등에 P<0.05가 나타난다.
특히 간 기능 지표인 AST와 ALT는 ES16001을 투여한 시험군(Arm A)에서만 통계적으로 유의한 변화가 나타난 반면, 위약을 투여한 대조군(Arm B)에서는 유의한 변화가 관찰되지 않았다. 이것만으로 환자 무작위 배정에 문제가 있었다고 단정할 수는 없다.
다만 두 군이 시험 시작 시점부터 AST·ALT 수치 등에서 균형 있게 배정됐는지를 판단하려면 기저치의 평균값과 분산 등 구체적인 데이터가 필요하다. 현재 표에는 실제 측정값 없이 P값만 제시돼 있어 수치가 증가했는지 감소했는지, 변화 폭이 어느 정도였는지 확인하기 어렵다.
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이것이 곧 ES16001이 안전하지 않다는 뜻은 아니다. 여러 검사항목을 반복 비교하면 우연한 통계적 차이가 나타날 수 있고, 통계적 유의성과 임상적으로 의미 있는 이상반응은 다른 개념이다. 실제로 연구진은 사망이나 중대한 이상반응(SAE), 시험중단으로 이어진 이상반응은 없었다고 밝혔다.
문제는 논문의 설명이다. 표에는 유의한 변화가 존재하는데 본문은 ‘유의한 차이가 없었다’고 단정하고 있으며, 해당 차이가 왜 안전성 문제가 아니라고 판단됐는지를 충분히 설명하지 않는다.
A씨는 Table 4를 살펴본 뒤 “임상논문에서 이런 식으로 실제 수치 없이 P값만 나열한 표는 상당히 생소하다”며 “특히 AST·ALT처럼 안전성에서 중요한 지표가 한 군에서만 유의하게 변했다면 실제 수치와 기저치 분포를 제시해 설명할 필요가 있다”고 지적했다.
AST와 ALT는 간세포 손상 여부를 평가하는 대표적인 혈액검사 지표로, 신약 임상에서는 약물에 의한 간독성 가능성을 확인하는 데 중요하게 활용된다.
그는 “임상논문이 결국 데이터로 명확하게 보여줘야 하는 것은 유효성과 안전성”이라며 “이 논문은 컴퓨터 기반 분석(in silico), 시험관 내 실험(in vitro)부터 동물실험까지 초기 연구를 굉장히 자세히 넣었는데 정작 임상에서 가장 중요한 유효성과 안전성 부분은 명확하지 않다”고 평가했다.
