코오롱 인보사 ‘근본적 약효’ 논란 재점화...노문종 대표 “효능엔 문제 없어”

[이데일리 송영두 기자] 코오롱티슈진(950160) 골관절염 세포유전자치료제 TG-C(구 인보사)가 미국 임상 3상에서 위약 대비 유효성 입증에 실패하면서 약물의 근본적인 효능을 둘러싼 논란이 재점화 되고 있다.

코오롱티슈진 경영진은 21일 기자간담회에서 TG-C 투여군 통증과 관절기능 개선폭이 앞선 임상과 비슷했다고 강조하면서 예상보다 크게 나타난 위약 반응을 결과 실패의 원인으로 지목했다. 이를 두고 ‘절반의 성공’이라는 표현까지 덧붙였다.

TG-C 임상 3상은 무작위·이중눈가림·위약대조 방식으로 이뤄졌다. 이는 위약 효과와 질환의 자연 경과를 통제한 상태에서도 치료제가 추가적인 효과를 내는지를 확인하는 시험이다.

TG-C군 증상이 투여 전보다 개선됐다는 사실만으로 약효가 입증됐다고 보기는 어렵다. 위약군에서도 사실상 같은 수준의 개선이 나타난 만큼, 이번 임상에서는 TG-C 투여 후 관찰된 변화 가운데 얼마만큼이 약물 자체 효과인지를 구분하지 못했다.

특히 TG-C 효능을 둘러싼 의문은 이번 미국 3상에서 처음 제기된 것이 아니다. 2017년 국내 품목허가 심의에서도 통증 개선이 약물 자체에서 비롯된 것인지를 놓고 논쟁이 있었다. 국내 출시 이후 의료현장과 건강보험 급여 평가 과정에서도 기존 치료제보다 우수한 효과를 입증하지 못했다는 지적이 이어졌다.

반면 노문종 코오롱티슈진 대표는 미국 2상과 국내에서 축적된 임상 결과를 근거로 TG-C 증상개선 효능에는 문제가 없다는 입장이다. 전체 환자 중 약 80%가 치료에 반응하는 만큼 일부 환자의 부정적인 경험만으로 약효 전체를 평가해서는 안 된다는 설명이다.

노 대표는 1995년 코오롱에 합류해 이듬해부터 TG-C 연구에 참여한 인보사 개발 핵심 주역이다. 이후 연구개발 총괄을 맡아 국내외 임상과 미국 FDA 대응을 이끌었으며, 2019년 인보사 사태 이후에는 미국 임상 재개를 주도했다.

노문종 코오롱티슈진 대표.(사진=송영두 기자)

위약과 차이 사라진 美 3상...과거부터 반복된 약효 논란



코오롱티슈진 미국 임상 3상에서 12개월차 공동 1차 평가지표인 통증시각척도(VAS)와 골관절염 증상평가지수(WOMAC)는 모두 위약 대비 통계적 유의성을 확보하지 못했다.

VAS 개선폭은 TG-C군 -38.7, 위약군 -39.2로 위약군이 오히려 0.5점 컸다. 95% 신뢰구간은 -4.3~5.3, p값은 0.8322였다. WOMAC 역시 TG-C군 -27.61, 위약군 -26.54로 군 간 차이는 1.07점에 그쳤고 p값은 0.5701이었다. 통증과 관절기능 모두에서 TG-C와 위약을 구분할 수 있는 차이가 나타나지 않은 것이다.

약효에 대한 근본적인 의문은 국내 품목허가 심사때부터 제기된 바 있다. 2017년 4월 중앙약사심의위원회 회의록에 따르면 한 위원은 “임상시험에 참여한 환자들의 통증이 왜 줄었을까”라고 질문했다. 다른 위원들은 골관절염 통증이 자연적으로 좋아졌다 악화하는 특성이 있고 계절의 영향도 받을 수 있다고 지적했다. 관찰된 통증 감소가 약물 자체의 효과인지 분명하게 구분해야 한다는 문제 제기였다.

같은 해 6월 재심의에서는 위약 대비 유의성이 인정되면서 허가 쪽으로 결론이 바뀌었다. 국내 3상 12개월차 VAS 개선폭은 인보사군 -24.5, 위약군 -10.3이었고 IKDC 개선폭은 각각 15.1점과 5.0점이었다. 식품의약품안전처는 위약군보다 유의한 통증·관절기능 개선을 보였다는 점을 근거로 품목허가를 내줬다.

허가 후에도 악효 논란은 이어졌다. 특히 의료현장에서도 기존 히알루론산 주사보다 효과가 뚜렷하지 않다는 평가가 일부 제기됐다. 2019년 당시 기자 취재에 따르면 코오롱생명과학이 인보사 보험 급여 등재를 신청하자 건강보험심사평가원 자문을 받은 전문학회는 “의학적 견지에서 보험급여를 권고할 수 없다”고 판단했다. 기존 치료보다 통증 완화와 기능 개선, 관절 구조 회복에서 이점을 입증하지 못했고, 700만원이 넘는 가격에 걸맞은 임상적 가치도 확인하기 어렵다는 이유였다.

구조개선 효과도 반복적으로 도마 위에 올랐다. 2017년 중앙약심에서는 MRI 기반 WORMS 분석에서 연골 주병변 크기는 감소했지만 골수부종과 연골 두께, 결손 깊이의 변화가 이를 뒷받침하지 않는다는 지적이 나왔다. 2019년 급여 자문에서도 영상검사상 연골 개선 효과가 확인되지 않았다는 평가가 이어졌다.

결국 이번 미국 3상은 국내 허가와 의료현장, 급여 평가 과정에서 이어져 온 약효 논란을 해소해야 할 대규모 확증시험이었다. 그러나 통증과 관절기능 모두에서 위약 대비 유의성을 확보하지 못하면서 ‘환자가 좋아졌는가’가 아니라 ‘TG-C 때문에 좋아졌는가’라는 근본적인 질문을 다시 남기게 됐다.



노문종 대표 “효능 의심할 부분 없어, 환자 80% 반응”



노 대표는 21일 간담회 후 이데일리와 만난 자리에서 국내 허가 당시부터 제기된 논란을 인지하고 있다면서도 증상개선 효능과 구조개선 효과는 구분해서 판단해야 한다고 강조했다.

그는 “2017년 한국 식약처 허가 당시 발표 내용을 보면 임상적 증상 개선 효과는 확인됐지만 구조적 개선 효과는 확인되지 않았다는 보도자료를 낸 것으로 기억한다. 당시 회사가 DMOAD 라고 주장했는데 왜 구조개선을 입증하지 못했느냐는 이슈가 있었다”며 “통증과 기능 개선은 확인됐지만 구조개선은 확인되지 않았다는 것이 당시 식약처의 판단이었다”며 “제가 기억하기로 증상개선 효과 자체가 특별히 문제가 됐던 것은 아니었다”고 설명했다.

국내 출시 이후 일부 의료진 사이에서 인보사의 효과가 기대보다 크지 않거나 히알루론산 주사와 비슷하다는 평가가 나왔던 것에 대해서는 자신이 당시 과정에 직접 참여하지 않았다고 선을 그었다.

노 대표는 “출시 이후 의료 현장에서 제기됐던 내용에 대해서는 따로 전달받은 바가 없었다. 국내 급여 신청은 코오롱생명과학(102940)에서 진행했던 내용이고, 제가 그 과정에 관여하지 않아 구체적인 사정은 알지 못한다”고 말했다.

다만 그는 미국과 국내에서 축적된 임상 결과를 보면 TG-C 증상개선 효능에는 의문이 없다는 입장을 분명히 했다.

노 대표는 “미국 2상에서 나타난 결과와 한국에서 지금까지 축적된 결과를 봤을 때 증상개선 효능에 대해서는 크게 의심할 부분이 없다고 본다”며 “모든 약은 투여받은 모든 환자에게 100% 효과가 나타나는 것은 아니다. 두통약도 잘 듣는 사람이 있고 그렇지 않은 사람이 있는 것처럼 TG-C도 반응하는 환자와 반응하지 않는 환자가 존재한다”고 반박했다.

특히 그는 “임상 결과를 보면 TG-C 반응률은 약 80%다. 100명이 투여받으면 80명 정도는 효과를 보지만 20명 정도는 효과를 보지 못할 수 있다”며 “효과를 보지 못한 환자들은 ‘맞았는데 별로 모르겠다’, ‘효과가 없었다’고 말할 수 있다. 일부 환자 경험이 확대되면 약효가 없다는 평가로 이어질 수 있다”고 덧붙였다.