가톨릭대학교 의과대학 연구팀(교신저자:서울성모병원 임상약리과 최수인 교수, 공동 제1저자:부천성모병원 혈액종양내과 김서리 교수· 가톨릭대PIPET 데이터사이언스부 정승필 연구원)은 뼈로 전이된 거세저항성 전립선암(CRPC, Castration-Resistant Prostate Cancer) 환자에게 데노수맙을 1년 넘게 투여해도 골절 등 뼈 합병증은 더 줄지 않는 반면, 턱뼈괴사 위험은 크게 높아진다는 사실을 확인했다고 밝혔다.
데노수맙은 암이 뼈로 전이된 골전이 환자의 골절·척수압박 등 골격계 합병증을 줄이는 표준 치료제다. 뼈는 낡은 부분을 녹여 없애는 ‘파골세포’와 새 뼈를 만드는 ‘조골세포’가 끊임없이 균형을 맞추며 유지되는데, 암세포가 뼈로 번지면 파골세포를 깨우는 신호 단백질(Receptor Activator of Nuclear factor-κB Ligand)이 과도해져 파골세포가 뼈를 지나치게 녹이게 되어, 뼈가 쉽게 부러지거나 척수를 누르게 된다. 데노수맙은 이런 신호 단백질에 결합하여, 명령이 파골세포에 전달되지 못하게 막아 뼈가 녹는 속도를 늦춘다.
다만 문제는 뼈의 새로운 교체 과정까지 함께 억제된다는 것이다. 발치 같은 상처가 생기면 턱뼈가 아물지 못하고 괴사하는 턱뼈괴사(ONJ, Osteonecrosis of the Jaw)가 부작용으로 거론된다. 특히 이런 문제는 누적적으로 위험도가 커져, 투여가 길어질수록 턱뼈가 드러나 괴사되는 턱뼈괴사 위험이 누적되는 것으로 알려져 있다.
문제는 얼마나 오래 맞아야 하는지에 대한 근거가 부족했다는 점이다. 임상시험은 효과 입증이 목적이어서 투여 기간을 비교하도록 설계되지 않았다 보니, 현장에서는 상태가 나빠질 때까지 투여를 이어가는 경우가 많았다.
이에 연구팀은 건강보험심사평가원의 2009~2024년 전국 청구자료에서 골전이 거세저항성 전립선암으로 항암 용량 데노수맙을 시작한 남성3,307명(평균72.6세)을 분석했다. 투여 기간을6개월 이하, 7~12개월, 13개월 이상으로 나눠 3년 누적 발생률을 비교했다.
관찰 자료로 무작위 임상시험을 모사하는 ‘표적임상시험 모방(target trial emulation)’ 설계를 적용했다. ‘오래 살아남은 환자일수록 오래 투여받는’ 편향을 복제-검열-가중(clone-censor-weight) 기법으로 보정했고, 사망은 경쟁사건으로 처리했다.
분석 결과, 투여 기간이 길수록 턱뼈괴사 위험은 계속 높아졌지만, 골격계 합병증 예방 효과는 7~12개월 투여 이후 더 커지지 않았다. 3년 안에 턱뼈괴사가 생긴 비율은 7~12개월 투여 환자에서 3.3%였지만, 13개월 이상 투여 환자에서는 12.2%로 8명 중 1명꼴이었다. 반면 골절·척수압박 등 골격계 합병증은 두 군 모두 약 4%로 차이가 없었다. 6개월 이하로 짧게 투여한 경우보다는 7~12개월 투여에서 골격계 합병증이 적었다.
또한 투여 간격을 12주 이내로 유지한 경우에도 골격계 합병증 예방 효과가 더 뚜렷하게 나타나지는 않았다. 턱뼈괴사와 골격계 합병증 위험은 모두 투여 간격보다 총 투여 기간에 따라 달라졌다. 1년을 초과한 투여가 불리한 경향은 70세 미만에서 특히 뚜렷했다. 발치 이력이 있는 환자는 턱뼈괴사 위험이 더 높았다.
최수인 교수는 “임상시험은 데노수맙이 골격계 합병증을 늦춘다는 것을 보여주었지만, 얼마나 오래 써야 하는지에는 답하지 못했다”며 “실제 진료 자료로 투여 기간을 비교하면, 오래 투여받은 환자는 그만큼 오래 살아 있었던 환자이기 때문에 장기 투여가 실제보다 유리하게 보이는 편향이 생긴다”고 설명했다.
이어 “이 때문에 기존 통계 방법으로는 투여 기간 자체의 효과를 가려내기 어려웠다”며“이번에는 모든 환자를 세 가지 투여 전략에 가상으로 배정해 무작위 임상시험처럼 비교하는 설계로 이 편향을 최소화했고, 투여 1년을 기점으로 이득과 위험의 균형이 달라진다는 근거를 전국 단위 자료에서 제시할 수 있었다”고 말했다
김서리 교수는 “턱뼈괴사는 식사와 삶의 질을 크게 떨어뜨리는 합병증으로, 발치 이력이 있는 환자는 치과 관리가 특히 중요하다”며, “다만 중단 뒤에는 뼈가 일시적으로 급격히 녹는 반동 현상이 발생할 수 있는 만큼, 치과 위험과 뼈 위험을 함께 보며 투여 간격 조정 등을 환자별로 세심하게 판단해야 한다”고 밝혔다.
이번 결과는 골 보호제 장기 투여 환자의 치과 검진 시점과 투여 지속 여부를 정하는 임상 판단의 참고 자료가 될 것으로 평가된다. 해당 연구는 미국의사협회(AMA)가 발행하는 국제학술지 ‘JAMA Network Open’ 에 게재됐다.
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